En 1937, Nabokov y su familia dejó Berlín por Paris debido a su disgusto con el régimen nazi y la herencia judía de la señora Nabokov. En Paris, siguió escribiendo en ruso, compuso unas pocas obras en francés y también escribió su primera novela en ingles, La verdadera vida de Sebastian Knight. Había decidido que su futuro más armonioso yacía en la lengua inglesa; dado que Inglaterra no estaba preparada para proporcionarle un puesto académico, los Nabokov se prepararon para emigrar a América.

En 1940, Vladimir Nabokov, Vera y Dimitri viajaron de París a Nueva York, escapando por poco a los invasores alemanes. En América, Vladimir trabajó al principio para el Museo de Historia Natural de Nueva York, clasificando mariposas. Publicó dos trabajos y recibió una buena paga del museo por sus dibujos entomológicos. Durante el verano de 1941 enseñó escritura creativa en la Universidad de Stanford, antes de asegurarse un puesto como profesor residente en literatura comparada e instructor de ruso en el Wellesley College. Más tarde trabajaría en Harvard, primero como entomólogo y después como profesor visitante, y en Cornell, como profesor de literatura rusa y europea, desde 1948 hasta 1958.
Durante los años 40, Nabokov se embarcó en una fructífera asociación con el New Yorker; además de su trabajo entomológico, dedicó buena parte de su tiempo en la preparación de sus lecciones, y publicó un trabajo académico sobre Gogol. Es posible que su comparativamente escasa producción literaria de ficción durante este periodo se debiera a un proceso de adaptación a la escritura en inglés; Vladimir aseguraría que esos años en Wellesley fueron los más felices, y sus actividades académicas fueron satisfactorias. En 1945 la familia Nabokov adquirió la ciudadanía americana. También compiló un volumen de memorias, publicado en 1951 con el título Conclusive evidence (más tarde revisado y publicado como Habla, memoria.)

Nabokov continuó persiguiendo mariposas durante sus vacaciones de verano, habitualmente en las Montañas Rocosas. Fue durante estos viajes a comienzos de los 50 cuando compuso la novela que grabaría su nombre en la cultura popular americana: Lolita. Inicialmente, incluso las editoriales americanas que admitieron las virtudes literarias de Lolita no estaban dispuestas a descubrir las ramificaciones legales de publicar una novela sobre la aventura de un hombre con su hijastra de doce años. Lolita fue primero publicada en Francia por Olympia Press en 1955, y generó una tormenta de indignación moral, así como un firme y significativo apoyo por su mérito artístico. Finalmente publicada en Estados Unidos en 1958 (y en Inglaterra al año siguiente), el Sturm and Drang sobre Lolita contribuyó a su remarcable éxito popular; permaneció seis meses como el libro más vendido en Estados Unidos (desplazado por el Dr. Zhivago de Boris Pasternak).

Aunque sugirió a la ligera sobre su Lolita que "ella es la famosa, no yo", las ganancias de la venta de la novela, combinada con la venta de los derechos para el cine y el guión, permitieron a Nabokov retirarse de Cornell en 1959 y dedicarse a la escritura. En 1961, Vladimir y Vera se mudaron a Montreaux, Suiza, al menos en parte para estar cerca de Dimitri, quien estaba estudiando para hacer carrera en la ópera en Milán. Al principio lo consideraron una mudanza temporal, y se establecieron en el Hotel Palace de Montreaux, donde permanecieron durante el resto de sus vidas. Viviendo recluido, Nabokov continuó con la producción de sus originales novelas, incluyendo la singular Pálido fuego, y con la dirección de la traducción de su obra temprana del ruso al inglés.
La publicación de Gloria en 1971 completó el proceso de traducción de sus novelas rusas al inglés. Colaborando a menudo con su hijo Dimitri, Vladimir revisó y aumentó (aunque no siempre) sus primeras obras durante el proceso. La magistral sutileza lingüística de Nabokov le había permitido durante mucho tiempo componer traducciones literarias y académicas en ruso, inglés y francés. George Steiner resumió con admiración la filología de Nabokov: "... mientras que tantos exiliados se agarraron desesperadamente al artificio de su lengua nativa o quedaron en silencio, Nabokov se instaló en sucesivos idiomas como un potentado viajero."

Vladimir Nabokov murió el 2 de julio de 1977 en Montreaux, de una misteriosa dolencia pulmonar. Su legado de estimulante y aun lúdica ficción, densa, con exhuberancia creativa y un uso innovador del lenguaje, continúa gratificando y deslumbrando a los eruditos y a los lectores informales por igual. "El verdadero conflicto no se da entre los personajes de una novela, sino entre el autor y el lector", aseveró, "A largo plazo, no obstante, es sólo la satisfacción privada del autor lo que cuenta".